Il 17 luglio 1228 viene posta la prima pietra del grande edificio basilicale destinato ad ospitare le spoglie di Francesco. Grazie al costante interessamento della corte papale il complesso è realizzato in tempi molto brevi. Dopo soli 22 mesi il corpo del santo è tumulato in un’apposita cella scavata sotto l’altar maggiore della chiesa inferiore, di fatto riservata alla devozione dei pellegrini per l’umile frate, mentre la basilica superiore, dedicata a Maria, acquisisce la dignità di cappella pontificia.
Il 25 maggio 1253 papa Innocenzo IV consacra solennemente gli altari di entrambe le chiese e su sua sollecitazione, in deroga alle costituzioni dell’Ordine e nonostante l’opposizione del ministro generale dei Frati Minori, si avvia la decorazione del complesso, di assoluta eccezionalità rispetto al contesto umbro ed italiano.
Nella basilica superiore, la decorazione realizzata in ventotto riquadri con Storie di san Francesco, costituisce la più completa ed esaustiva biografia per immagini del Santo. L’impresa decorativa è da collocare nel corso del pontificato di Niccolò IV, tra il 1288 e il 1292, quando i frati francescani furono autorizzati a impiegare le cospicue elemosine qui raccolte per la decorazione della chiesa. Oggi si è concordi nel riconoscere l’ideazione del piano decorativo e l’avvio dei lavori nella navata al romano Jacopo Torriti, accanto al quale si avvicendano almeno quattro maestri, tra i quali emerge il giovane Giotto, che nella parte centrale del ciclo adotta soluzioni compositive sviluppate un decennio più tardi nella cappella degli Scrovegni a Padova.